Wyspa została odkryta przez K. Kolumba podczas jego wyprawy 1492–93. Indianie (Arawakowie), pierwotni mieszkańcy H., wyznawali religie tradycyjne. Rozpoczęta 1502 konkwista spowodowała wyginięcie tubylczej ludności w ciągu niespełna wieku od przybycia pierwszych kolonistów hiszpańskich. Misje na wyspie prowadzone były pod patronatem króla Hiszpanii; 1509 działalność ewangelizacyjną rozpoczęli dominikanie, wśród nich wielu obrońców Indian: D. de Betanzos, Antoni z Montesino, a przede wszystkim naoczny świadek podbojów — bp Bartolomeo de las Casas, który opisał tragiczny los Indian w Krótkiej relacji o wyniszczeniu Indian. W 1510 na wyspie pojawili się pierwsi czarni niewolnicy, pochodzący z Afryki Zach., sprowadzeni do pracy na plantacjach trzciny cukrowej; pracę misyjną wśród nich prowadził m.in. dominikanin O. Pable. W 1681–1704 na wyspie działali kapucyni, 1704–63 jezuici. W 1504 erygowano pierwszą diecezję w Yaguara (jako sufraganię Sewilli); 1511 na jej miejscu powstały diecezje Santo Domingo i Concepción de la Vega (La Vega); 1527 zniesiono diecezję Concepción de la Vega, a całość terytorium H. do 1861 należała do diecezji Santo Domingo.